Bioquímica do Alzheimer

“Como é terrível o dom do conhecimento, quando não serve a quem o tem!”

quinta-feira, 24 de maio de 2012

Gorduras: eficácia na prevenção


Gorduras: eficácia na prevenção.
           
            As gorduras são frequentemente ligadas à dietas, as quais as indicavam como os grandes vilões do processo de ganho de peso, junto com os carboidratos. Também era dito que as gorduras insaturadas eram, sempre, gorduras boas e que deveriam ser sempre ingeridas, ao passo que as saturadas eram as ruins, e que sempre causariam malefícios. Entretanto, diversas pesquisas feitas recentemente começaram a indicar uma mudança nesses conceitos nutricionais.
            Mas o que exatamente as gorduras tem a ver com o Alzheimer?
            A informação base com relação aos lipídeos é que aqueles que são saturados aumentam o risco de se desenvolver a doença de Alzheimer, e os insaturados diminuem tal risco. Ácidos poli-insaturados (ou seja, com mais de uma ligação dupla do esqueleto carbônico), classificação que engloba os tão populares ômega-3 e ômega-6, quando metabolizados, formam, principalmente, DHA (ácido docosahexanoico) e AA (ácido araquidônico). Esses ácidos têm por função controlar o crescimento neurítico, sendo o DHA anti-inflamatório, e o AA pró-inflamatório.
            Esses ácidos também atuam na neuroproteção, diminuindo diretamente os efeitos do acúmulo da proteína beta-amiloide, e da hiperfosforilação da proteína Tau, diminuindo assim a formação de placas, sintoma presente na doença de Alzheimer. O efeito anti-inflamatório do DHA também é um grande fator de prevenção da doença.
            Entretanto, sabe-se que não se deve exagerar no consumo de ácidos graxos poli-insaturados: em concentrações muito altas, eles tendem a se tornar radicais livres. Para melhor processamento e absorção desses ácidos graxos, é recomendável ter ingestões equilibradas de gorduras saturadas.
            Como coloca a reportagem da revista veja, edição 2275 - ano 45 - nº 26, 27 de junho de 2012, O equilíbrio entre a gordura saturada e a insaturada deve ser feito, uma vez que uma não é a “vilã” e a outra não é a “mocinha”. Com relação ao Alzheimer, a gordura saturada não possui, pelo menos por enquanto, evidências de ser benéfica na prevenção e no tratamento do Alzheimer, sendo vista com efeito exatamente contrário. Claro, já existem vários outros efeitos positivos da gordura saturada sobre o metabolismo e outras doenças, como foi colocado na reportagem sobre a aterosclerose, em que ela teve um resultado positivo num experimento sobre a doença, enquanto os carboidratos tiveram um resultado negativo.
            Na próxima postagem sobre prevenção, será tratado o tema da dieta mediterrânea e dos benefícios do vinho e do chocolate sobre a prevenção da doença de Alzheimer.
              Escrito por: José Alberto Souza Abdon
              Fontes de pesquisa:
revista veja, edição 2275 - ano 45 - nº 26, 27 de junho de 2012, matéria de capa.
              
                                                                                                                                                      



       

segunda-feira, 21 de maio de 2012

Elucidando a Hipótese Colinérgica



Na postagem anterior, mencionei que existe uma importante associação entre a Doença de Alzheimer (A partir desse momento, designada simplesmente pela sigla “DA”), a redução das concentrações de acetilcolina nas fendas sinápticas entre os neurônios e as Placas mielóides, estas últimas reconhecidas como um bom indicador histopatológico de DA. Agora, pretende-se destrinchar um pouco mais os detalhes concernentes à fisiopatologia desse tipo de demência. Para tanto, torna-se necessário que se compreenda um processo provável que poderia conduzir o indivíduo a desenvolver o quadro clínico típico de Alzheimer, que é conhecido como a Hipótese Colinérgica.
A deficiência de acetilcolina (ACh) na DA é resultante da atrofia de um agregado de células nervosas localizado na substância inonimada com   amplas projeções para o neocórtex, conhecido como nucleus basalis de Meynert. Este núcleo, assim como os demais núcleos da base, compreende uma massa subcortical cinzenta profunda em cada hemisfério cerebral. Desse modo, além do núcleo de Meynert, ainda existem o núcleo caudado, o núcleo lentiforme, o claustrum, o corpo amigdaloide e o núcleo accubens
Já se sabe da existência de uma correlação entre o declínio da síntese de colina acetiltransferase (CAT) e a gravidade da DA. O fato é que núcleo de Meynert é uma fonte produtora da CAT, enzima que catalisa a síntese de ACh a partir de colina e da acetilcoenzima A e que é transportada para estruturas-alvo  no Sistema Nervoso Central, tais como a amígdala, a formação hipocampal e o córtex cerebral. Quando formada, a ACh é liberada na fenda sináptica, onde se acoplará aos receptores muscarínicos ou nicotínicos de acetolcolina. Por isso, entende-se como uma boa estratégia para o tratamento de DA, a administração de fármacos que modulem positivamente a função colinérgica. Assim, níveis sinápticos de acetilcolina (ACh) podem ser aumentados desde que se possa inibir a ação da acetilcolinesterase (Uma enzima que degrada a ACh restante na fenda sináptica em colina e acetato, precursores na formação de ACh.), ou até mesmo estimulando a liberação de ACh e a resposta dos receptores pós-sinápticos de ACh.
Não acabou não!  A seguir está disponível uma espécie de glossário para que você, amigo leitor, possa se situar melhor quanto a alguns aspectos e conceitos mencionados ao longo dessa postagem.
Neocórtex: compreende neurônios organizados em seis camadas e que ocupam uma grande porção do córtex cerebral.
Substância inonimada: situado na base do prosencéfalo, anteriormente ao globo pálido e inferiormente à substância perfurada anterior.
Prosencéfalo: no desenvolvimento embrionário, é a mais rostral das três vesículas do tubo neural que se desenvolve no telencéfalo e diencéfalo.
Receptores colinérgicos: São proteínas de superfície celular com alta afinidade na ligação com acetilcolina. Modificam o comportamento da célula ao desencadearem alterações intracelulares e são dividas em duas classes principais: os receptores muscarínicos e os nicotínicos, cuja divisão foi baseada à princípio na maior afinidade por muscarina ora por nicotina, respectivamente.








Ao lado está representado um receptor nicotínico. Este é um receptor transmembrana pentamêrico cujo canal iônico é regulado por ligante (ACh). Abaixo, veja os detalhes do receptor do tipo muscarínico da acetilcolina.









O nucleus basalis de Meynert não podem ser visualizados macroscopicamente. No entanto, está contido na substância inonimada, demarcada nas figuras acima.

Tente identificar alguns dos núcleos da base citados no 2ª parágrafo. Tais núcleos atuam juntamente com o cerebelo na interface entre as respostas motoras e os sistemas sensoriais. Os núcleos da base recebem informações do córtex cerebral que, uma vez integrados são transmitidos para o tálamo, e deste para regiões específicas do córtex cerebral. Dessa forma, afetam os comportamentos motor, cognitivo e emocional dos indivíduos.



Comparação da massa e volume cerebral entre um indivíduo saudável, imagem à esquerda, e outro em estado avançado da DA, imagem à direita.
Até a próxima...

Bibliografia
 1-MINETT, T.S.C. & BERTOLUCCI, P.H.F. – Terapia Colinérgica na Doença de Alzheimer Rev. Neurociências 8(1): 11-14, 2000.
Autor: Pedro Lôbo de A. M e Silva





Medicamentos antidepressivos no tratamento de depressão para pacientes com Alzheimer



          Além dos medicamentos que atuam diretamente na doença de Alzheimer, como os inibidores de acetilcolinesterase e a memantina, que foram abordados nos posts anteriores, há também os medicamentos que atuam nas alterações comportamentais que surgem em decorrência dela. É importante ressaltar que medicamentos que tem como foco essas alterações devem ser usados somente depois de terem tentado orientar o paciente e resolver os problemas por meio do diálogo. Se optarem pelo uso dos medicamentos é necessário que haja uma reavaliação periódica deles.

          Entre as mudanças de comportamento relacionadas à doença estão a agitação, a agressividade, a depressão e as alterações súbitas de humor.


          A depressão é comum em pacientes com a doença de Alzheimer e existem diversos medicamentos antidepressivos disponíveis para o tratamento desse problema comportamental. A seleção do antidepressivo depende das características apresentadas pelo paciente, do perfil de tolerabilidade (envolvem os efeitos colaterais, entre outros) e ainda, de outras condições, como outras medicações que serão usadas concomitantemente.



           Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são muito usados no tratamento da depressão em idosos. A intenção desse tipo de medicamento é aumentar a concentração de serotonina (um neurotransmissor produzido no neurônio pré-sináptico) na sinapse do neurônio, por meio do bloqueio da recaptura de serotonina para o neurônio pré-sináptico. Dessa forma, aumenta-se a quantidade de serotonina na fenda sináptica, aumentando também o estímulo dos neurônios pós-sinápticos. Os ISRS podem ser utilizados em casos em que há inibição psicomotora e mostram melhoras nos sintomas da depressão e da ansiedade. Os efeitos colaterais relacionados aos ISRS são diarreias, vômitos, insônia, em alguns casos, há parkinsonismo. Entre os inibidores seletivos de recaptação de serotonina, a sertralina (de fórmula molecular C17H17Cl2N) e o citalopram (de fórmula molecular C20H21FN2O) devem ser priorizados, pois sua atividade de metabólitos é baixa e existe pouco risco de interações medicamentosas.


          Outro tipo de antidepressivo é o tricíclico, que atua como um modulador alostérico da recaptura de serotonina ou noradrenalina(outro neurotransmissor). A serotonina ou a noradrenalina são levadas de volta para o neurônio pré-sináptico quando se ligam ao sítio no transportador. O antidepressivo tricíclico se liga a um sítio alostérico que fica perto desse transportador da serotonina ou da noradrenalina, impedindo a ligação do neurotransmissor ao seu sítio transportador, o que faz com que ele não volte para o neurônio pré-sináptico.  Entre os efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos estão a retenção urinária, hipotensão, visão borrada e ações anticolinérgicas, que é responsável por inibir a produção da acetilcolina, prejudicando a memória e o aprendizado.  Deve-se priorizar tricíclicos de aminas secundárias (nortriptilina e desipramina) em detrimento dos de aminas terciárias, pois apresentam melhor tolerabilidade. Os antidepressivos tricíclicos apresentaram bons resultados no tratamento da depressão em pacientes com demência. Há ainda os antidepressivos tetracíclicos, como a maprotilina e mianserina, ambos com a ação noradrenérgica, que bloqueiam a recaptação de noradrenalina. A mianserina apresenta ação anticolinérgica extremamente baixa e poucos efeitos em relação a pressão arterial, mas pode causar sedação, entre outros efeitos.

          Existem outros tipos de antidepressivos que serão descritos em posts futuros. É importante frisar que apesar de a depressão ser frequente em pacientes com doença de Alzheimer não são muitos os estudos realizados especificamente nesses casos.

Escrito por: Lorena Castelo Rodrigues

Fontes de pesquisa:

domingo, 20 de maio de 2012

Apatia: Sintoma Neuropsiquiátrico Comum em Alzheimer

   A apatia é o sintoma neuropsiquiátrico mais comum da doença de Alzheimer (DA) afetando de 30 a 60% dos pacientes que apresentam sintomas comportamentais e psicológicos e é caracterizada pela falta de motivação, retração social e perdas nas habilidades cognitivas. Os doentes que apresentam este sintoma têm previsão de menor sobrevida do que os que não o possuem, e a apatia também piora a capacidade da pessoa de realizar tarefas comuns e diárias com objetivo definido.





    A apatia está relacionada com lesões no lobo frontal, parte do cérebro responsável por ações motoras e não-motoras. Entre as ações não motoras está a determinação de aspectos comportamentais do indivíduo que está localizada em áreas denominadas córtex frontal medial, de onde saem fibras nervosas (prolongações dos neurônios como axônios ou dendritos) para o corpo estriado, núcleos de corpos neuronais que se encontram na base do cérebro ao lado do tálamo. O glutamato é o neurotransmissor responsável pelo transporte de sinais do córtex para o estriado, através de fibras chamadas fibras córtico-estriadas que juntas formam os circuitos fronto-estriatais.


   Estudos utilizando emissão de fóton único perceberam uma diminuição de atividade cerebral no giro do cíngulo (região medial do cérebro), na sua parte anterior, região de origem dos circuitos fronto-estriatais, o que confirma a relação da apatia da DA com o córtex frontal do lobo frontal. Outro estudo, neuropatológico, econtrou condensação de emaranhados neurofibrilares na região anterior do giro do cíngulo, o que levava à uma maior gravidade da apatia nos pacientes. Além disso estudos utilizando emissão de pósitrons identificaram uma redução no metabolismo de glicose no córtex frontal medial esquerdo de pacientes apáticos. Identificando outras áreas cerebrais relacionadas com os circuitos fronto-estriatais, chegou-se à conclusão de que esses conjuntos neurofibrilares teriam o papel central na apatia da doença de Alzheimer.


                                                            Região do giro do cíngulo

    A apatia se relaciona com a manutenção das atividades diárias pois estas necessitam de um bom funcionamento tanto das áreas pré-frontais quanto das suas conexões com os circuitos fronto-estriatais, e foi identificado em pacientes com DA e apatia um pior desempenho em atividades com objetivos definido do que em pacientes com DA mas não-apáticos. Este sintoma comumente superposto com a depressão se manifesta também por relação com a queda de dopamina e glutamato no cérebro, neurotransmissores importantes para os circuitos fronto-estriatais e sendo a queda da dopamina também importante no quadro dos pacientes depressivos, o que justifica a associação dessas duas disfunções.


Escrito por: Patrícia Monteiro


Fontes de pesquisa:


http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-44462006000300017&lang=pt
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2008000300035&lang=pt
http://www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=1&materia_id=382&materiaver=1
http://pt.wikipedia.org/wiki/Fibra_nervosa

quinta-feira, 17 de maio de 2012

Exercícios: a principal recomendação preventiva – parte 2


Exercícios físicos possuem diversos benefícios com relação à prevenção do Alzheimer, com bases fisiológicas (melhora na vascularização do encéfalo) e bioquímicas (aumento do nível de neurotransmissores e da enzima complexo IV), como foi dito no post anterior. Mas os exercícios físicos não são os únicos recomendados para a prevenção da doença.
Talvez até mais relacionados com ela, os exercícios mentais têm grande ação na prevenção dessa patologia. Esses exercícios estão relacionados com a saúde mental e a capacidade de raciocínio, e podem ser representados com atitudes bastante simples, como fazer palavras cruzadas e ler livros, ou com execução de atividades a que o cérebro não está acostumado, como escrever com a mão não dominante (direita para canhotos, esquerda para destros).
Esse tipo de atividade trabalha com o estímulo do cérebro, em participar de atividades que ele não está acostumado, ou em atividades que necessitam de um raciocínio maior. Elas forçam estímulos diferentes, que o cérebro nãotem, digamos, “de antemão”, e fazem com que ele trabalhe mais. Isso estimula a liberação de mais neurotransmissores, e mais substâncias como a BDNF (citada no post anterior), que atuam como neurotróficos e protegem os neurônios.
Pode-se dizer que esses exercícios trabalham com o desenvolvimento da região cognitiva do cérebro, por estimular o pensamento quando posicionado contra um desafio, e a reação do cérebro quando colocado em uma situação não usual. Diversos são os exercícios que propiciam naquele primeiro efeito: fazer palavras cruzadas, jogar baralho, xadrez, ler, e até mesmo dançar. Quando ao segundo, podem ser ações ainda mais obvias, entretanto não tão corriqueiras: amarrar o cadarço do tênis de olhos fechados; fazer contas aritméticas simples (como soma, multiplicação, etc.) de cabeça ou manualmente, sem ajuda de calculadora; realizar diversas ações com os membros, utilizando o lado não dominante.
No próximo post sobre tratamento, será tratado o temo das dietas e da eficácia de certos alimentos sobre o tratamento do Alzheimer.

Escrito por: José Alberto Souza Abdon

Fontes de pesquisa:

terça-feira, 15 de maio de 2012

Memantina e sua estratégia no tratamento da doença de Alzheimer


Fórmula estrutural da memantina

                   A memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantina) é um medicamento cuja ação é direta para o tratamento da doença de Alzheimer. Sua fórmula molecular é C12H21N e apresenta um peso molecular de 179,30 u. A ação dela tem como foco evitar a Excitotoxicidade glutamatérgica, por meio de um bloqueio de receptores de N-Metil-D-aspartato (NMDA) do glutamato. 



O glutamato é um neurotransmissor abundante no cérebro, que na doença de Alzheimer tem sua concentração alterada. Aumentos na concentração de glutamato acabam causando um aumento da ativação de receptores NMDA (que estão relacionados ao processo de aquisição de memória), possibilitando o influxo de íons Ca2+ e Na+ no neurônio. Porém, concentrações anormais do íon Ca2+ podem levar à morte do neurônio ou à sua danificação. Uma vez que a memantina funciona como um antagonista não-competitivo do NMDA, ela consegue reduzir a excitotoxicidade do glutamato, promovendo uma proteção para os neurônios. Além disso, a memantina não altera o fluxo de cálcio quando em níveis fisiológicos, pois atua também por meio de dependência de voltagem. 


          Esse medicamento consegue passar através da barreira hemato-encefálica (barreira que serve para separar o cérebro e o líquido cérebro-espinhal do sangue) de forma rápida, podendo ser identificada no líquido cérebro-espinhal pouco tempo depois de uma infusão intravenosa. As máximas concentrações de memantina acontecem no plasma sanguíneo entre 3 e 8 horas depois do uso oral. A eliminação da memantina ocorre por meio dos rins e seus efeitos colaterais indicam, entre outros, nefrotoxicidade, enxaquecas e constipação. Para minimizar esses efeitos, as doses diárias de memantina devem ser aumentadas gradualmente e não devem exceder 20mg.

          Tendo sido desenvolvida para ser usada nos estágios de moderado a grave da doença, ela também foi usada em alguns pacientes que já estavam sendo tratados com o donepezil, mostrando bons resultados. Estudos ainda estão sendo feitos para que sejam comprovados os efeitos de um tratamento que utilize outros inibidores de acetilcolinesterase e memantina associados, com a intenção de poder retardar a progressão do estado de demência.

Escrito por: Lorena Castelo Rodrigues
Fontes de pesquisa:
www.cipedya.com/web/FileDownload.aspx?IDFile=158432

Continuação Analítica do Diagnóstico do Alzheimer por meio da observação de indicadores cerebrais no estágio inicial da doença.


Após o fornecimento dos conceitos necessários ao entendimento do estudo agora daremos início a sua apresentação.

Placas de amilóide que se formam no cérebro durante o processo da doença de Alzheimer induzem as respostas inflamatórias. Tais respostas estão associadas à micróglias e astrócitos reativos que como resposta libera citosinas e outras substâncias relacionadas ao agravamento da degeneração cerebral no estágio avançado da doença. 


Além da inflamação observada após a formação das placas (presentes em estágio avançado da doença), foi observado, por meio da utilização de ratos carregados geneticamente com a mutação do Alzheimer, que a resposta inflamatória também ocorre no estágio inicial da doença.
O determinante para se detectar a presença de inflamação a nível cerebral é a presença e a quantificação dos antígenos MECA-32. Observando o desenvolvimento de ratos comuns (sem a mutação para Alzheimer), detectou-se a presença de antígenos MECA-32 antes da formação da barreira hematoencefálica, após o desenvolvimento da barreira hematoencefálica do rato não foi detectado MECA-32. As quantidades de MECA-32 só se tornam evidentes após a formação da barreira hematoencefálica (em recém nascidos não se encontra totalmente formada mais em individuo adulto sim), se o indivíduo possuir alguma resposta inflamatória relacionada ao sistema nervoso central.
Foi feita a comparação entre ratos sem a genética do Alzheimer e ratos com a genética do Alzheimer após a formação da barreira hematoencefálica em ambos. Ratos mutados para o Alzheimer apresentaram MECA-32 no endotélio cerebral, já os não mutados, não apresentaram tal antígeno. Tal fato evidencia a presença de fator inflamatório logo no início da doença.
Logo, podemos inferir que quando há uma inflamação ou uma disfunção cerebrovascular a quantidade de MECA-32 presente aumenta e quando tal disfunção diminui, a presença de MECA-32 também diminui logo, pode-se associar a quantidade de MECA-32 presente na vascularização cerebral às doenças neurodegenerativas que possuem como fatores adjuvantes a inflamação cerebral. Além disso, o fator da presença de MECA-32 pode ser fundamental para o acompanhamento de um tratamento, observando assim se ele está surtindo efeito significativo ou não, de acordo com a quantidade de MECA-32 presente.
Não se sabe por qual motivo a resposta inflamatória pelo Alzheimer acontece em seu estágio precoce, por tal motivo as fontes bioquímicas são inexistentes atualmente.
Já é comprovado por meio dos experimentos com os ratos, que a utilização de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, auxilia na prevenção de doenças degenerativas, as quais possuem como fator intrínseco a presença de resposta inflamatória responsável pela degradação neuronal. Tais drogas podem retardar a doença, mas não revertê-la.
Após a leitura da discussão acima, tudo parece estar resolvido, “é só realizar o diagnostico por meio da análise da presença ou não de MECA-32 e pronto, podemos precocemente diagnosticar a doença”. Mas NÃO, ainda não. O grande impasse é a forma de se diagnosticar, pois só é possível obter o dado da presença ou não de MECA-32 após a análise de uma amostra cerebral, que só seria possível com o indivíduo morto, se fosse realizada in vivo, possíveis sequelas decorrentes da biópsia cerebral poderiam transformar para pior a vida do paciente.  
Atualmente existem linhas de pesquisas não consolidadas com o intuito de criar marcadores injetáveis no indivíduo, capazes de promoverem a detecção de MECA-32 no endotélio cerebral, o grande problema é como vencer a barreira hematoencefálica? A idéia é criar um marcador que ultrapasse a barreira facilmente e consiga aderir aos antígenos MECA-32 e torná-los visíveis em uma tomografia ou exames radiológicos (funcionaria como uma espécie de contraste para a detecção de MECA-32). 

Seria importante que tal marcador pudesse ser degradado pela microglia sem gerar riscos ao metabolismo cerebral. É muito a se pensar, mas trata-se de um pensamento promissor. 


Postagem realizada por IAN TORRES DE LIMA

Fontes de Pesquisa:




Artigo "Early cerebrovascular inflammation in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease" escrito por Dongzi Yu, Brian Corbett, Yaping Yan, Guang-Xian Zhang, Peter Reinhart, Seongeun J. Cho, Jeannie Chin





Diagnóstico do Alzheimer por meio da observação de indicadores cerebrais no estágio inicial da doença.



Serão feitas correlações com a postagem realizada no dia 8 de maio de 2012: Inflamação cerebrovascular.
Nesta postagem será feita uma introdução por meio do esclarecimento de conceitos necessários à compreensão do estudo. Na próxima postagem, o estudo será desenvolvido e será mostrado um aspecto interessantíssimo relacionado à perspectiva do mesmo.

A doença de Alzheimer possui como principal impasse a dificuldade ao diagnosticá-la precocemente. É muito comum a identificação tardia da doença. O diagnóstico tardio geralmente é feito quando as placas de beta-amilóide mutadas, já estão consolidadas. Tal fato gera grande impasse para o tratamento da doença, pois tardiamente é difícil controlar o avanço do Alzheimer, afetando a aceitação familiar e principalmente a vida do paciente.    
Estudos recentes tentam associar fatores que se tornam evidentes no início da doença. Com a presença de fatores logo no início da doença é possível diagnosticá-la precocemente e assim amenizar, de forma mais efetiva, os seus efeitos a longo prazo – quanto mais antecipadamente a doença é detectada, mais facilmente ela poderá ser controlada e menores serão as consequências geradas na vida do individuo afetado. A sua superação diante da doença torna-se um objetivo mais fácil de ser atingido.
O estudo analisado corresponde à identificação de fatores inflamatórios logo no inicio da doença. Tais fatores utilizam o conceito de MECA-32, barreira hematoencefálica, microglia e astrócitos.
MECA-32 corresponde a um conjunto de receptores endoteliais cerebrais que servem para realizar a aderência de linfócitos a células do endotélio cerebral. Pode ser visualizada em microscópio de fluorescência por meio da coloração artificial após criomicrotomia cerebral.
A barreira hematoencefálica corresponde a uma espécie de bloqueio no sistema nervoso central contra substâncias químicas circulantes. Logo, é responsável por promover um metabolismo cerebral adequado, evitando a presença de componentes capazes de alterar o meio reacional cerebral. Por esse motivo, as células que compõem a barreira hematoencefálica encontram-se ao redor dos capilares cerebrais, formando uma espécie de membrana capaz de barrar substâncias químicas circulantes. Tal barreira foi descoberta após se injetar um corante na circulação sanguínea, todos os tecidos foram corados menos os que compõem o sistema nervoso central – aí se evidencia a atuação da membrana bloqueando a passagem de tal corante.

A microglia possui função análoga à dos macrófagos, pois reconhecem antígenos e fagocitam tais estruturas. Logo a microglia corresponde a um conjunto de células promotoras da defesa do sistema nervoso central. Ela encontra-se inativada inicialmente e necessita de fatores de ativação.

 Os astrócitos são células que promovem a sustentação dos neurônios, é responsável por nutri-los além de realizar o controle de neurotransmissores lançados a nível sináptico.
Na próxima postagem será concluído o desenvolvimento analítico do estudo realizado.


Postagem realizada por IAN TORRES DE LIMA 

Fontes de Pesquisa:

Artigo "Early cerebrovascular inflammation in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease" escrito por Dongzi Yu, Brian Corbett, Yaping Yan, Guang-Xian Zhang, Peter Reinhart, Seongeun J. Cho, Jeannie Chin




segunda-feira, 14 de maio de 2012

Amenização dos sintomas da DA com exercícios cognitivos

  Estudos mostram que pessoas que tiveram melhor educação ou que exercem atividades com maior demanda cognitiva possuem menos riscos de desenvolver algum tipo de demência no futuro. O artigo da PhD Joanna L. Jankowsky da Faculdade de Medicina Baylor, em Houston, tinha o objetivo de testar em camundongos esse efeito para a diminuição dos problemas comportamentais causados pela doença de Alzheimer (DA), enriquecendo o ambiente com situações que seriam encontradas no habitat natural do animal e obrigando-o a reagir em prol de sua sobrevivência, estimulando a atividade cerebral . A pesquisa mostrou que o déficit de memória e aprendizado podem ser amenizados por esse enriquecimento, resultados obtidos utilizando-se camundongos com DA transgênica.


  No experimento utilizou-se fêmeas de camundongos com superexpressão da proteína precursora de amilóide, ,já explicada em posts anteriores, fêmeas com superexpressão de presenilina-1 (proteína da qual gene de expressão é responsável por 40% dos casos de AD familiar e casos precoces) e fêmeas controles não transgênicas. Os camundongos foram colocados em gaiolas enriquecidas ou padrão com apenas 2 meses de idade e após 6 meses de encarceramento diferencial foram testadas suas habilidades cognitivas para se aferir a interferência do ambiente cognitivamente enriquecido nos sintomas comportamentais mais iniciais da doença.


 O enriquecimento do ambiente melhorou significativamente o desempenho cognitivo de todos os tipos de camundongos, transgênicos e não transgênicos, no labirinto radial e nas versões clássicas e repetidas alteradas do labirinto aquático de Morris. Porém o desempenho dos camundongos não ocorreu de forma igualitária dentre os diferentes genótipos.


   O labirinto aquático de Morris consiste em uma piscina circular com água turva em que os ratos são colocados para nadar em direção de uma plataforma de escape que é invisível abaixo da superfície da água. O labirinto radial possui oito braços partindo de um ponto em comum onde são colocadas iscas dependendo da pesquisa feita, e a partir de um tempo os ratos passam a procurar somente aqueles braços do labirinto onde costumavam encontrar alimento. Ambos os labirintos testam a capacidade dos ratos de se posicionarem de acordo com as características da sala ao seu redor e quando as atividades são repetidas mudando os labirintos de posição o desempenho do animal é prejudicado.


                                                      Labirinto aquático de Morris


                                                                 Labirinto radial




  Os camundongos com superexpressão de beta-amilóide, especialmente os que já possuíam o acúmulo de placas de proteínas entre os neurônios, demonstraram ter uma memória mais fraca da localização da plataforma no labirinto aquático clássico de Morris e aprenderam novas localizações de plataformas nas atividades alteradas repetidas no labirinto aquático com menor rapidez que os camundongos não transgênicos.


  Apesar do menor desempenho, se comparado com os outros ratos, o enriquecimento do ambiente para os ratos com superexpressão de beta-amilóide levou seu desempenho cognitivo para o mesmo nível dos ratos não transgênicos que passaram os 6 meses em gaiolas padrão, sem enriquecimento.


  O que chamou a atenção dos pesquisadores foi que o desenvolvimento cognitivo dos ratos ocorreu apesar do aumento de placas acumuladas de beta-amilóide no cérebro dos transgênicos, o que mostra que apesar do acúmulo de placas ser de certa forma irreversível, seus sintomas podem ser fortemente influenciados por um ambiente enriquecido em tarefas cognitivas para o cérebro, diminuindo os sintomas comportamentais que se iniciam nos estágios mais iniciais da DA e se agravam com o tempo, levando o paciente a não ser mais capaz de realizar atividades básicas do dia-a-dia.


Escrito por: Patrícia Monteiro


Fonte de pesquisa:

http://pubget.com/paper/15917461
http://www.hermespardini.com.br/atual_manual/pdf_genetica_novos_exames/Presenilina_1_e_2_-_Estudo_molecular_dos_genes_da_%28Doenca_de_Alzheimer%29.pdf
http://fotolog.terra.com.br/neuroscience:40
http://fotolog.terra.com.br/neuroscience:39

quinta-feira, 10 de maio de 2012

Exercícios: a principal recomendação preventiva – parte 1


            A base dos métodos preventivos contra a doença de Alzheimer é representada pela prática de exercícios físicos e mentais. Estudos demonstram que ambos tipos de exercício têm atuações diversas no sistema nervoso humano, que se relacionam com a prevenção do Alzheimer.
            O exercício físico, ou seja, aquele relacionado aos esportes e outras atividades que envolvam a movimentação do corpo, está inteiramente ligado ao bem-estar e a saúde do indivíduo. A ligação entre esses dois fatores provavelmente se refere a capacidade do exercício poder gerar espécies químicas conhecidas como “espécies reativas de oxigênio” (ROS), cuja função está relacionada à síntese de antioxidantes, dentre outros. Outros benefícios são, também, claramente observados: aceleração do processo cognitivo, aumento do fluxo sanguíneo cerebral (e, portanto aumento da oxigenação), aumento do nível de neurotransmissores, e melhora na flexibilidade mental e atencional em idosos.
            Outro fator interessante do exercício físico é que ele pode estar intimamente ligado à enzima Citocromo c Oxidase (COX), também conhecida por complexo IV. Essa enzima atua na cadeia transportadora de elétrons da mitocôndria, catalisando a reação em que o citocromo c, ligado a um átomo de ferro 2+, doa elétrons para moléculas de H+, que reage com gás oxigênio, formando água, e no processo transportando quatro íons H+ para o espaço intermembrana da mitocôndria. O Alzheimer, alem de outras doenças neurodegenerativas, tem uma relação com esta enzima, pois ela está envolvida na síntese de ATP (molécula energética utilizada pela célula), essencial para a sobrevivência da célula. Estudos indicam que o exercício físico promove um aumento  na produção dessa enzima, o que justifica o fato de idosos com boa capacidade cardiorrespiratória e com uma rotina não sedentária terem melhor desempenho cognitivo.
            Outra consequência observada é o aumento na produção de neurotransmissores (como noradrenalina e dopamina), e também trabalha na neurogênese (criação de novas células nervosas). Estas novas células recebem estímulos para secretar maiores doses de uma substância neurotrófica denominada BNDF, a qual tem por função proteger os neurônios e mantê-los saudáveis. Dessa forma, há uma importante correlação entre a prática de exercícios e a prevenção do Alzheimer.
            Na próxima postagem sobre prevenção, será tratada a questão do exercício mental, tal como palavras cruzadas e a leitura.

Escrito por: José Alberto Souza Abdon


Fontes de pesquisa: 

terça-feira, 8 de maio de 2012

Inflamação cerebrovascular: sintoma inicial em estudo da Doença de Alzheimer

 As inflamações cerebrovasculares são os primeiros sintomas da Doença de Alzheimer (AD), sendo ainda um tópico muito estudado pelos pesquisadores da área. Estas respostas inflamatórias, associadas com microglia ativa e astrócitos reativos, aumentam a neurodegeneração pela liberação de citocinas inflamatórias (moléculas responsáveis pelos sinais entre as células em uma resposta imune), espécies oxigenadas reativas e outros fatores. A microglia é o conjunto de células de defesa do Sistema Nervoso Central, funcionando como macrófagos identificando antígenos e realizando a sua fagocitose; os astrócitos são as células cerebrais de sustentação, nutrem os neurônios, preenchem espaços entre eles e regulam a dosagem de neurotransmissores liberados nas sinapses.

 As inflamações cerebrovasculares contribuem para neurodegeneração nos estágios mais avançados da doença e são identificadas em grande número no final da DA, sendo causadas nesse estágio pelas placas amilóides, mas também atuam no início da patologia: foi descoberta inflamação cerebrovascular antes da deposição das placas. O MECA-32, um antígeno específico de células endoteliais que dá a elas aderência a linfócitos, foi encontrado em ratos com a doença de Alzheimer induzida. 


 O MECA-32 é normalmente encontrado na vasculatura central e periférica durante o desenvolvimento, mas sua expressão na vasculatura cerebral é interrompida no estabelecimento da barreira hematoencefálica (barreira endotelial nos vasos sanguíneos cerebrais que evitam a passagem de substâncias químicas do sangue para o encéfalo) que é comprometida em uma inflamação cerebrovascular, o que pode iniciar a expressão do MECA-32 no cérebro. As consequências dessas inflamações iniciais ainda não estão bem esclarecidas, porém os mecanismos que a desenvolvem estão sendo aos poucos desvendados. Pesquisadores da Universidade de Sevilha, na Espanha e do Instituto Karolinska de Estocolmo, na Suécia, descobriram como surge a inflamação cerebrovascular e sua ligação com as enzimas caspases.



 As caspases são enzimas relacionadas à apoptose celular, importante processo para a renovação celular e morte de células defeituosas no organismo que poderiam levar à alguma patologia. No cérebro estas enzimas coordenam a resposta imunológica quando há alguma desordem neurológica, mas sua ativação excessiva pode liberar moléculas tóxicas para os neurônios que acabam levando-os à morte celular não programada. Nos cérebros estudados pelos cientistas após a morte do indivíduo com Alzheimer há a identificação de ativação excessiva de caspase 3 e caspase 8 na microglia, responsável pelas respostas imunológicas. A caspase 3, do tipo iniciadora, funciona ativando as caspases efetoras, como a caspase 8, que inicia de fato o processo apoptótico através de uma cascata de eventos.





 O funcionamento cerebrovascular é muito sensível a neuroinflamações e por isso é gravemente atingido por elas e marcando o início da DA. Hipoperfusão (fluxo sanguíneo diminuido em um órgão) ocorre devido à inflamação reduzindo o suprimento de energia para os neurônios, contribuindo para a sua morte. Além da queda de função e morte dos neurônios a inflamação também causa sucetibilidade à epilepsia, característica observada na doença de Alzheimer.

Escrito por: Patrícia Monteiro


 Fonte de Pesquisa:

http://www.corposaun.com/cientistas-mata-neuronios/14098/
Artigo "Early cerebrovascular inflammation in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease" escrito por Dongzi Yu, Brian Corbett, Yaping Yan, Guang-Xian Zhang, Peter Reinhart, Seongeun J. Cho, Jeannie Chin
http://www.virtual.unifesp.br/unifesp/bio40/apoptose/index-3.html

segunda-feira, 7 de maio de 2012

Introdução ao tratamento da doença de Alzheimer e inibidores de acetil-colinesterase


           É muito importante para o tratamento da doença de Alzheimer que os pacientes, a família e as demais pessoas envolvidas compreendam que os remédios não são totalmente responsáveis por um tratamento bem sucedido, mas que devem funcionar como um complemento. As melhoras obtidas por meio do tratamento são modestas, demoram para serem percebidas e algumas vezes envolvem apenas a estabilidade dos sintomas. 
   
          Há dois tipos de drogas que são usadas para o tratamento da doença de Alzheimer: as drogas que atuam realmente na doença e aquelas que agem nas alterações comportamentais que surgem em decorrência dela.

          Na doença de Alzheimer existe a perda de neurônios, esses neurônios utilizam como mensageiros químicos de sinapses nervosas a acetil-colina, ou seja, a degeneração dos neurônios acaba reduzindo a atividade da acetil-colina. Ela está relacionada ao sistema colinérgico que, por sua vez, está ligado aos processos de aprendizagem. Dessa forma, problemas que envolvem a acetil-colina acabam trazendo consequências para a mémoria e o aprendizado. Um tipo de droga que está relacionada ao tratamento (nesse caso é um tratamento específico para a doença) desse sintoma é o de inibidores da acetil-colinesterase, que é uma enzima que degrada a acetil-colina. Com a atuação dos inibidores de acetil-colinesterase, evita-se que a acetil-colina seja degradada, permitindo uma elevação dos níveis dela no cérebro.

          Exemplos de inibidores da acetil-colinesterase são a tacrina e o donepezil. Ambos são inibidores reversíveis da acetil-colinesterase. A tacrina, porém, apresenta hepatotoxicidade e pode apresentar mais efeitos colaterais. Os efeitos colaterais mais comuns desses medicamentos são vômitos, náuseas e diarreia.


          A resposta a esses remédios é variável, alguns pacientes apresentam melhoras, enquanto outros pouco se beneficiam. É relevante notar que na maioria das vezes há apenas uma estabilização e uma diminuição da velocidade de progressão da doença. 

Escrito por: Lorena Castelo Rodrigues


http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html

Sobre indicadores da Doença de Alzheimer: as Placas Senis


A Doença de Alzheimer (DA) ainda não apresenta causas bem definidas. Entretanto, sabe-se que a mesma está relacionada com a perda progressiva das sinapses químicas entre as terminações axo-dendríticas dos neurônios cerebrais e consequente redução dos níveis do neurotransmissor acetilcolina. Níveis cada vez mais baixos de acetilcolina, em virtude da morte gradual dos neurônios cerebrais, criam mudanças comportamentais e emocionais típicas do quadro clínico no início da evolução da Doença de Alzheimer, tais como: perda de memória recente e das funções cognitivas, associadas com alterações de humor e comportamento, bem como dificuldade de manuseio de objetos comuns (Apraxia ideomotora) e contratura muscular (Ocorre quando da contração de maneira incorreta do músculo e, consequentemente, este não consegue retornar ao seu estado normal de relaxamento. É comum após realização de exercícios intensos ou quando um indivíduo se encontra sob estresse emocional.).
Um importante indicador histopatológico que se acumula no cérebro com a perda das sinapses químicas foi analisado no estudo da fisiopatologia da doença de Alzheimer em camundongos: as Placas Senis (PS).
As Placas Senis são formadas a partir do acúmulo extracelular de proteínas insolúveis provenientes da clivagem anormal da Proteína Precursora de Amiloide (PPA). Desse modo, são formados os monômeros de proteína B-amiloide que se aglomeram, e aos poucos formam as Placas Senis maduras. Tipos diferentes de depósitos de B-amiloide foram identificados no cérebro de indivíduos acometidos com Doença de Alzheimer. Tais Placas apresentam um cerne de proteínas B-amiloide e outras substâncias.
Foram identificadas três mutações genéticas na PPA. A primeira é uma mutação no cromossomo 21 próxima ao sítio de tradução da enzima alfa-secretase, com manifestação dos sintomas clínicos de Alzheimer antes dos 65 anos e que torna a proteína mais deletéria quanto mais próximo o sítio de tradução de PPA estiver do sítio de tradução da enzima alfa-secretase (Enzima que produz uma Proteína Precursora Amiloide solúvel.). A segunda mutação acontece na proteína Presenilina-1 com início da manifestação dos sintomas clínicos da DA entre os 40 e 70 anos e com porcentagem de número de familiares afetados chegando aos 20%. Já a terceira mutação ocorre no sítio de tradução da proteína Presenilina-2, com expressão de sintomas clínicos entre 30 e 60 anos e incidência de 70 a 80% dentro da família. Observa-se, nesta situação que cada filho tem uma chance de 50% de herdar o gene anormal da PPA e desenvolver a Doença de Alzheimer.
Conforme um experimento realizado recentemente com camundongos por pesquisadores do Instituto Scripps, nos Estados Unidos, descobriu-se que as placas de proteína B-amiloide eram originárias do fígado e que, a partir deste, migravam para o cérebro. Essa nova descoberta sugere que a expressão gênica da Beta-amiloide em seres humanos é feita no fígado, e não no cérebro, como se acreditava; e, pois, possibilita aos cientistas o desenvolvimento de drogas terapêuticas e de formas de intervenção em mecanismos de regulação de genes que bloqueiem a síntese de proteína B-amiloide no fígado. Mais, do que isso: a Barreira Hematoencefálica (Aquela que separa a vascularização sanguínea do cérebro da do restante do corpo) não seria mais um impedimento às práticas terapêuticas que poderiam ser adotadas!

http://anatpat.unicamp.br/bineualzheimer.html
Na imagem acima, Placa amiloide ou Senil do Córtex Cerebral presente na Doença de Alzheimer. A Beta-amiloide é um Peptídeo com 42-43 aminoácidos. A PPA (Proteína Precursora de Amiloide) contém 700 aminoácidos. Parece que a síntese de Beta-amiloide está relacionada com clivagens anormais da PPA.
No próximo Blog falarei mais um pouco sobre a correlação da Doença de Alzheimer com a Acetilcolina, bem como introduzirei, aos poucos, outros assuntos. Até Mais!!!
Bibliografia
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<!--[if !supportLists]-->2)      <!--[endif]-->http://medicinageriatrica.com.br/2007/06/09/
<!--[if !supportLists]-->3)      <!--[endif]-->http://cerebro-online.blogspot.com.br/2011_03_01archive.html
<!--[if !supportLists]-->4)      <!--[endif]-->http://sistemanervoso.com/pagina.php?secao=6&materia_id=109&materiaver=1
<!--[if !supportLists]-->5)    <!--[endif]-->http://ortossistemica.com.br/?p=artigos/artigo&artigo=34
<!--[if !supportLists]-->7)    <!--[endif]-->http://anatpat.unicamp.br/bineualzheimer.html
<!--[if !supportLists]-->8)    <!--[endif]-->http://www.tuasaude.com/contratura-muscular/




Autor: Pedro Lôbo de Aquino Moura e Silva.