alzheimer e proteína Tau-Parte 1

Alzheimer e Proteína Tau- Parte 1

Para evitar que esse novo item relacionado com a etiologia da Doença de Alzheimer se torne de difícil compreensão ou até mesmo extenso, foi preferível sua divisão em duas postagens. Esta 1ª trata de aspectos gerais e não menos importantes para o entendimento das disfunções neurodegenerativas associadas com a proteína Tau no nível celular. Na 2ª postagem, vamos elucidar uma provável relação entre a Doença de Alzheimer e os emaranhados neurofibrilares de Proteína Tau. Então, vamos lá...

1-  Para começar: Uma Introdução.

Microtúbulos correspondem a longos cilindros ocos formados pela proteína tubulina. Apresentam um diâmetro externo de 24 nm e são mais rígidos do que os filamentos de actina e do que os filamentos intermediários, estes dois últimos, também filamentos do citoesqueleto de menor diâmetro.

http://abra10.blogspot.com.br/2010_04_01_archive.html

Moléculas de tubulina são constituídas por um heterodímero de Alfa tubulina (confere polaridade + a extremidade livre dos microtúbulos) e de Beta tubulina (confere polaridade – a extremidade fixa dos microtúbulos no centro organizador). Acima temos diagramas esquemáticos de um microtúbulo mostrando como as moléculas de tubulina encontram-se empacotadas em conjunto na parede do microtúbulo. À esquerda, as 13 moléculas estão representadas em seção transversal. Nos neurônios, todos os microtúbulos estão orientados em uma mesma direção (polaridade definida, tendo como ponto de “ancoragem” das extremidades (-) dos microtúbulos o corpo celular.), com suas extremidades livres (+) direcionadas para a ponta do axônio. Os microtúbulos orientados funcionam como uma via de transporte direcionado de materiais sintetizados no corpo celular, como as proteínas de membrana necessárias para o crescimento do neurônio.

Nas células, os microtúbulos correspondem a uma estrutura fundamental durante a divisão celular. Contudo, nos neurônios pós-mitóticos, os microtúbulos são responsáveis pela manutenção da arquitetura da célula e pelo transporte intraneural. No transporte axonal, neurotransmissores e as proteínas do corpo celular são deslocados em direção às sinapses distais por meio de vesículas associadas com proteínas motoras (cinesinas e dineínas), que por sua vez, estão associadas a  microtúbulos. Os microtúbulos conferem também a polaridade neuronal. Assim, nos axônios, os microtúbulos encontram-se uniformemente orientados, mas para tanto contam com o auxílio da proteína Tau. Já nos dendritos, os microtúbulos apresentam orientações variadas e são estabilizados por uma proteína de alto peso molecular com papel semelhante à da Tau. A proteína Tau interage com as moléculas de Alfa e Beta-tubulina, conferindo estabilidade aos seus polímeros.

É sabido que a fosforilação anormal da Tau compromete a sua capacidade de ligação à Alfa e Beta-tubulinas, desestabilizando a estrutura dos microtúbulos. Além disso, quando da hiperfosforilação da proteína Tau, existe um comprometimento do transporte axonal e do metabolismo das sinapses, conduzindo a disfunções que resultam em perda de viabilidade celular, colapso do citoesqueleto microtubular e até a morte celular.

2-Das características Bioquímicas gerais e aspectos Genéticos relativos à Proteína Tau.

 A proteína Tau faz parte de uma família de proteínas conhecidas por estarem associadas aos microtúbulos, denominadas em conjunto como MAP (do inglês: “microtubules-associated proteins”). Fundamentalmente, as MAPs são responsáveis pela estabilização dos microtúbulos quando da agregação da tubulina. O gene da proteína Tau se localiza no braço longo do cromossomo 17 e possui 16 éxons. No cérebro humano, a Tau é solúvel, apresentando-se em seis isoformas provenientes do splicing alternativo de RNAm e encerra um peso molecular de  aproximadamente 37 a 46 KDa em seus 352-441 resíduos de aminoácidos. O splicing alternativo envolve os éxons 2, 3 e 10 e resulta em seis diferentes isoformas, contendo, respectivamente, nenhuma, um ou dois insertos no segmento aminoterminal. Ademais, o splicing alternativo do éxon 10 produz isoformas 3R ou 4R de proteína Tau, dependendo, respectivamente, da exclusão ou não da sequência de aminoácidos codificada pelo éxon 10.    A razão proporcional entre as isoformas 3R e 4R é normalmente de 1:1, entretanto alterações nessa razão estão relacionadas com mecanismos de neurodegeneração. Interessante de se notar é que no cérebro de fetos são encontradas apenas isoformas pequenas da proteína Tau que não apresentam inserção 3R alguma em sua estrutura primária. Enquanto no cérebro adulto existem todas as isoformas de proteína Tau.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0531556509002071

Acima, seis das diferentes isoformas da proteína Tau produzidas a partir do splicing alternativo de um só RNAm. Os quadrados em azul, verde e amarelo correspondem aos éxons 2, 3 e 10, respectivamente. Não sendo de nosso interesse no momento, os anticorpos HT7, BT2 e AT 120 são usados como anticorpos secundários (se acoplam com outros anticorpos) na detecção imunocitoquímica da proteína Tau. Abaixo, consta a estrutura tridimensional da proteína Tau.

http://bioalzheimer.blogspot.com.br/2011/11/proteina-tau-e-o-alzheimer.html

Bibliografia

1-http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832009000500004

2-Fundamentos da Biologia Celular ,2º edição; Bruce Alberts, Dennis Bray, Karen Hopkin, Alexander Jonhson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter.

Autor: Pedro Lôbo de Aquino Moura e Silva.