A relação entre o tratamento de diabetes tipo II e Alzheimer

 A sinalização de insulina defeituosa no cérebro foi descoberta como um dos fatores que contribuem para o déficit cognitivo dos pacientes da Doença de Alzheimer, e a partir de estudos feitos nessa área descobriu-se uma ligação da DA com diabetes que pode abrir portas para novos tratamentos do Alzheimer. O IRS-1pSer, receptor de insulina citado no post "Insulina como forma inovadora de tratamento da doença de Alzheimer" com serina fosforilada, é um composto presente em ambas as doenças em grandes quantidades, assim como o composto JNK-ativo (composto atuante na neurodegeneração). Os ADDLs, também explicados no último post, são responsáveis pela fosforilação do IR em resíduos de serina e da ativação do composto JNK, contribuindo para o não pareamento axonal e para a sinalização defeituosa da insulina no sistema nervoso central. Os problemas sinápticos causados pela injeção de ADDLs em ratos foram prevenidos pela exposição dos animais à exenatide, substância utilizada no tratamento da diabetes tipo II, que diminuiu as concentrações de IRS-1pSer e JNK-ativo no cérebro.    

             

IRS-1pSer em neurônios do hipocampo de paciente de Alzheimer de 68 anos (B) comparado com IRS-1pSer em paciente saudável de 73 anos (A)

IRS-1pSer em neurônio do hipocampo normal (D) comparado ao IRS-1pSer em neurônio do hipocampo exposto a ADDLs

  Estudos foram realizados para se descobrir a relação do JNK-ativo com a fosforilação do IR em diabetes e em resistência à insulina causada por obesidade. Os ADDLs falharam em produzir IRS-1pSer em neurônios do hipocampo que não apresentavam JNK, indicando seu papel importante na resistência à insulina, e o mesmo aconteceu quando foi utilizado um inibidor farmacológico do JNK. Além disso foram detectadas altas taxas de JNK em neurônios do hipocampo de pacientes de Alzheimer.

Concentrações de JNK em neurônios de hipocampo normal (A) comparado com as concentrações de JNK nos neurônios do hipocampo de pacientes de Alzheimer

  A resistência à insulina em tecidos periféricos é característica marcante da diabete tipo II e evidências mostram que o mesmo ocorre no cérebro do paciente de Alzheimer, contribuindo com os sintomas da demência, já que a sinalização correta da insulina no sistema nervoso central é importantíssima para o aprendizado e a memória. A nova droga exenatide atua ativando vias análogas às da sinalização da insulina através da estimulação de receptores glucagon-like peptide 1 (GLP1), revertendo assim a resistência à insulina no hipocampo. O GLP-1 aumenta a sensibilidade das células à insulina e também sua produção, e diminui a concentração de glucagon na corrente sanguínea. A exenatide não consegue bloquear a ligação dos ADDLs aos neurônios, mas consegue interromper sua ação de fosforilar o IR, através da ativação do GLP1. Como a ação da droga não declinaria ao passar do tempo, o que ocorre normalmente com a sinalização da insulina, a exenatide talvez seja melhor que um excesso de insulina para a diminuição dos impactos causados pelos ADDLs nos neurônios.

Neurônio do hipocampo com pouco IRS-1pSer causado pela supressão do JNK-ativo

  Ratos tratados por 3 semanas com exenatide obtiveram menores taxas de IRS-1pSer e JNK-ativo no cérebro e apresentaram melhor desempenho no labirinto aquático de Morris (explicado no post "Amenização dos sintomas da DA com exercícios cognitivos"), assim como maior retenção de memória. O fármaco utilizado no tratamento da diabete tipo II parece ser promissor também no tratamento da "diabete" que ocorre no cérebro devido a resistência à insulina dos neurônios desse órgão durante a Doença de Alzheimer.



Escrito por: Patrícia Monteiro

Fontes bibliográficas:
http://www.jci.org/articles/view/57256
http://en.wikipedia.org/wiki/C-Jun_N-terminal_kinases
http://en.wikipedia.org/wiki/Glucagon-like_peptide-1