Doença
de Alzheimer: Apolipoproteína E
Lipoproteínas
são elementos precípuos no transporte e metabolização de lipídios no organismo.
São caracterizadas de acordo com sua estrutura, seus aspectos bioquímicos e propriedades
fisiológicas. As apoliporoteínas correspondem à fração protéica desses compostos
de composição mista, conferindo-lhes características estruturais de solubilidade
e estabilidade no meio aquoso, ao mesmo tempo em que lhes permitem atuar como ligantes
para receptores que medeiam o transporte e distribuição de lipídios através das
membranas e efetores alostéricos de enzimas metabolizadoras de lipídios.
Dentre as principais apoliproteínas encontradas no cérebro está a ApoE(
apolipoproteína E). Trata-se de uma glicoproteína contendo 317 aminoácidos
que, uma vez sintetizada nos hepatócitos e nos astrócitos e células da
micróglia do Sistema Nervoso Central, é exportada ao plasma ou ao líquido
cerebrospinal, onde passa a circular conjugada como componente principalmente de
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e de lipoproteínas de alta
densidade (HDL), por sua vez, envolvidas no trânsito de triacilgliceróis e
colesterol pelos diferentes tecidos.
A ApoE exerce um papel essencial no
catabolismo de componentes ricos em triacilgliceróis ( ácidos graxos
esterificados ou triglicerídeos) no corpo humano. Deficiências dessa proteína
implicam inúmeras doenças envolvidas com a elevação no nível de colesterol e
triacilgliceróis na circulação, em virtude do não reconhecimento dessas
moléculas pelos receptores de membrana dos quilomícrons (lipoproteína formada
no intestino delgado e rica em triacilgliceróis oriundos da dieta) e das
moléculas de VLDL presentes no fígado. Devido ao aumento na concentração dessas
substâncias no sangue, é que a ApoE é
bastante estudada em doenças cardiovasculares, apresentando uma ligação direta
com estenoses e infartos. A ApoE
constitui de 10% a20% das moléculas de VLDL e de 1% a 2% das de HDL. Visualize
abaixo a conformação tridimensional da ApoE4. Em seguida, observe a forma como
triglicerídeos, colesterol e proteínas se agregam para compor a estrutura de
uma lipoproteína (VLDL, HDL,LDL,etc).
Até o momento, credita-se a DA de início precoce a mutações em genes
que codificam para a proteína precursora da Beta-amilóide (APP: b-amyloid precursor protein-21q21.3), presenilina 1 ( PSEN1: presenilin 1- 14q24.3) e presenilina 2 ( PSEN2: presenilin 2 -
1q31q42). Mutações nos genes indicados acima respondem por aproximadamente 40%
dos casos de DA com início precoce ( revisão em Tanzi e Bertram, 2001).
Entretanto, a DA de início precoce
foge ao padrão de origem dos primeiros sintomas de DA, em que aproximadamente 95% deles surgem tardiamente. O espectro
de mutações gênicas para os casos de DA de
início tardio é mais variado. Contudo, somente o alelo ε4 do gene ApoE (19q13.2) aponta para uma
associação consistente com a DA em vários estudos independentes (revisão em
Laws et al., 2003).
Na posição 13.2 do braço longo (q) do
cromossomo 19, localiza-se o gene ApoE.
Este apresenta quatro éxons ( 1156 nucleotídeos dos 6740 nucleotídeos do
transcrito primário, com mRNA rico em guanina e citosina) e três alelos
principais cognominados de ApoE ε2, ApoE
ε3 e ApoE ε4, que codificam às isoformas de ApoE designadas, respectivamente, por ApoE2, E3 e E4 e que se distinguem entre si, no éxon 4 do códon,
pelo conteúdo de arginina na posição 158 e de cisteína na posição 112. Por
permutação desses três alelos principais, originam-se seis possíveis genótipos:
ε2/ε2, ε2 / ε3, ε2/ε4, ε3/ ε3, ε3/ε4
ou ε4/ε4. Abaixo, demonstração do loci gênico da ApoE.
A ApoE3
é identificada por uma arginina na posição 158 e uma cisteína na 112 e
apresenta uma frequência de 74% a 78% em populações caucasianas.
NA ApoE4, com frequência de 14% a 15% nesse mesmo grupo étnico, consta o aminoácido arginina em ambas as posições ( 112 e 158 do códon). Já ApoE2 apresenta cisteína nas duas posições do códon e prevalência de apenas 8% a 12% em caucasianos.
NA ApoE4, com frequência de 14% a 15% nesse mesmo grupo étnico, consta o aminoácido arginina em ambas as posições ( 112 e 158 do códon). Já ApoE2 apresenta cisteína nas duas posições do códon e prevalência de apenas 8% a 12% em caucasianos.
A
isoforma ApoE2 parece ser um fator de
proteção à DA, enquanto a ApoE4 é tida como um fator de risco. Quando
da presença de apenas um alelo ε4 existe
um risco de 3 a 4 vezes maior de desenvolver a DA em comparação à população geral. Pior prognóstico de risco é
dado aos indivíduos com dois alelos ε4.
Nestes o risco aumenta para 8 ou até 14 vezes mais em relação à população
geral.
Dois modelos tentam explicar
o papel da ApoE no acúmulo de proteínas Beta-amilóide: no primeiro, a
forma solúvel dessa proteína interagiria
com a ApoE da lipoproteína e seguiria
para a endocitose mediada por um receptor. Posteriormente, as lipoproteínas são
digeridas por enzimas lisossômicas, o que libera o colesterol à célula. Nessa
organela, uma fração do complexo ApoE-Proteína
Beta-amilóide é degradada.
Todavia, o restante da ApoE que
permanece associada à Beta-amilóide promove a agregação desta em fibrilas
amilóides, as quais serão secretadas de volta ao meio extra-celular. Dentre as
isoformas de ApoE, a ApoE4 é a que apresenta afinidade maior
pela Proteína Beta-amilóide. Portanto, pode
ser esperada uma aceleração no processo de formação de placas senis nos casos
de DA. No segundo modelo, a ApoE4 não só favorece a entrada de proteína Beta-amilóide na célula nervosa, mas também enseja
a síntese desse polipeptídeo através da
liberação de colesterol no interior da célula. Isso porque após a endocitose
mediada por receptor e a digestão enzimática das lipoproteínas, o colesterol é
liberado para as membranas celulares. Maior quantidade de colesterol é
encontrada nas lipoproteínas com ApoE4,
e o aumento do conteúdo desse esterol nas membranas celulares induz um aumento
na síntese de proteína Beta-amilóide,
resultando em uma liberação maior desta para o meio extracelular (revisão em
Puglielli et al., 2003).
A presença de dois alelos ε4 não é uma condição necessária, tampouco suficiente,
para o aparecimento da DA. Nos
diferentes grupos étnicos, a presença do alelo ε4 da ApoE varia
significativamente. O risco parece ser maior em caucasianos e africanos, porém
menor entre africanos e hispânicos. Existem muitos indivíduos que, embora
apresentem a isoforma ApoE4, nunca
chegam a desenvolver DA. Ademais,
estimativas indicam que ao menos 40% dos pacientes com DA esporádica(não familiar) não apresentam aquela isoforma e,
sabe-se que, mesmo indivíduos com a isoforma E2, não estão necessariamente
imunes à DA. Por essas razões é que a
identificação desses marcadores mediante realização de testes não é indicada,
pois, inexistindo uma prevenção comprovada à DA, poderiam ser incitados sentimentos de angústia e apreensão aos
portadores.
Retirada da fonte bibliográfica 1.
Bibliografia:
Autor: Pedro Lôbo de Aquino Moura e Silva
"Apoliporoteínas" ~~> apolipoproteínas certo?
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