Insulina como forma inovadora de tratamento da doença de Alzheimer

          Os ADDLs (oligômeros do peptídeo Beta-Amilóide) foram descobertos como sendo potentes neurotoxinas para o sistema nervoso central. Eles atuam como ligantes patogênicos, que se unem com especificidade a determinadas sinapses. Entre os efeitos deletérios dos ADDLs estão a perda de sinapses, a indução do estresse oxidativo, a indução da hiperfosforilação da proteína tau (para mais informações vide o post "Alzheimer e proteína Tau-parte 2") e a redistribuição na membrana plasmática dos receptores de insulina.

          Foi feita uma hipótese de que deve haver algum mecanismo de defesa da célula para proteger as sinapses da toxicidade do ADDL. Em indivíduos normais, esse mecanismo de defesa contribuiria para a manutenção de suas funções cognitivas, em pessoas com defeitos nesse mecanismo, poderiam ser feitos medicamentos que tenham-no  como alvo, por exemplo em pessoas que apresentam doença de Alzheimer nos estágios iniciais. Há a possibilidade de que um desses mecanismos de proteção seja promovido pela sinalização da insulina no sistema nervoso central. Recentemente, foi mostrado que o medicamento rosiglitazona(medicamento de sensibilização à insulina) e a insulina melhoram a cognição em pacientes com Doença de Alzheimer em estágios iniciais e em ratos com Alzheimer. Contribuindo para a associação de Doença de Alzheimer com a insulina, Pacientes que apresentam a Diabetes tipo 2 (que está relacionada à resistência à insulina) apresentam um risco maior de apresentar Doença de Alzheimer.

          Um estudo feito para testar a hipótese da proteção fisiológica das sinapses da toxicidade do ADDLs pela sinalização da insulina mostrou que a insulina previne a neurotoxicidade. A diminuição da ligação é causada pela regulação negativa dos sítios de ligação do ADDL por meio de um mecanismo que necessita da atividade da tirosina quinase do receptor de insulina (IR). Esse é o mecanismo que está por trás da resistência à insulina do sistema nervoso central na Doença de Alzheimer. A atuação da insulina e do ADDLs acabam regulando a quantidade de sítios de ligação de cada um, o que gera um equilíbrio competitivo entre a sobrevivência e a morte da sinapse. A sinalização da insulina no cérebro diminui com o aumento da idade, a regulação desse equilíbrio da sinapse mostra-se, então,como um fator de risco para a Doença de Alzheimer, que pode ser bem adaptado para a intervenção. Tendo a intenção de levar o balanço do equilíbrio em favor da sobrevivência da sinapse, novos medicamentos relacionados ao aumento da sinalização da insulina no sistema nervoso central irão gerar uma nova classe de medicamentos para a Doença de Alzheimer.

          Por meio da imunocitoquímica, percebeu-se que  ADDLs instigavam a eliminação de receptores de insulina de dendritos de células nervosas, além disso notou-se um aumento da imunorreatividade no corpo celular, indicando uma redistribuição dos receptores de insulina. Chama a atenção o fato de os receptores de insulina saírem somente da superfície da membrana, dessa forma, a concentração dos IRs quase não é alterada no citoplasma do neurônio. Outros resultados indicaram que ADDLs têm uma atuação seletiva ao acelerar a endocitose de determinadas proteínas de superfície como, por exemplo, os IRs. 

          

          Além da relação com IRs, os oligômeros do peptídeo Beta-Amilóide também causam a internalização dos receptores de glutamato NMDA (para mais informações vide o post “Memantina e sua estratégia no tratamento da Doença de Alzheimer”). Essa internalização é mediada pela caseína-cinase 2 (CK2) e pela Ca2+/ Quinase dependete de calmodulina II (CaMKII). Foi testada a hipótese de que a internalização do NMDA e do IR por meio da indução do ADDL possuíam mecanismos em comum que se relacionassem com CK2 e CaMKII. Compatível com essa hipótese foi descoberto que um inibidor da CK2, DMAT, bloqueou completamente a indução causada pelo ADDL da perda do IR e do NMDA dos dendritos dos neurônios do hipocampo. Descobriu-se também que um inibidor do CaMKII, KN93, promove uma proteção parcial contra a indução feita pelo ADDL da perda dos dois receptores.

          Estudos recentes têm mostrado que a administração intranasal de insulina melhora a memória em pacientes com Alzheimer (e também em indivíduos sem demência!).  A insulina protege os receptores de insulina da superfície nos neurônios que estão sujeitos aos ADDLs, dependendo da dose ela pode prevenir ou até mesmo bloquear completamente a perda de IR induzida pelos ADDLs.

       

O neurônio da esquerda apresenta sinapses reduzidas, enquanto o neurônio da direita  tem suas sinapses conservadas.  Os dois neurônios foram expostos a oligômeros tóxicos, porém com a insulina, o neurônio da direita se manteve saudável. A cor vermelha indica os oligômeros tóxicos.

        Escrito por: Lorena Castelo Rodrigues

Fontes de pesquisa:
http://www.pnas.org/content/106/6/1971.full.pdf+html
http://www.sigma-foco.scire.coppe.ufrj.br/UFRJ/SIGMA/jornadaIC/publicacao_foco/trabalhos/consulta/relatorio.stm?app=JIC_PUBLICACAO_TRABALHO&ano=2009&codigo=2699&buscas_cruzadas=ON
http://www.estadao.com.br/noticias/vidae,insulina-pode-ajudar-a-combater-mal-de-alzheimer,317179,0.htm
http://www.braincampaign.org/Common/Docs/Files/2780/ptchap10.pdf